Development of Targeted EGFR Degradation for Cancer Treatment - Sakanyan, V. A.; Iradyan, M. A.; Iradyan, N. S. (ՀՀ ԳԱԱ «Գիտություն» հրատ.)
Chemotherapeutic interruption of signaling pathways at receptor tyrosine kinases is an important strategy for attenuating cancer progression. We have synthesized a new generation of polyfunctionalized heterocyclic compounds that bind to an allosteric site in the tyrosine kinase domain of the epidermal growth factor receptor (EGFR). The bound compounds induce degradation of the receptor by endocytosis in cancer cells. The Hsp90α chaperone binds to EGFR and is significantly lost during endocytosis, thereby contributing to the reduction of client proteins. Induced EGFR depletion leads to inactivation of downstream signaling due to sequestration of the Bim sensor protein for cytoskeletal proteins, provoking cell detachment from the extracellular matrix and ultimately cancer cell death. The role of glutamine in maintaining the phosphorylation status of EGFR-mediated signaling pathways can be postulated as «no glutamine, no EGFR signaling». Targeted degradation of EGFR is attractive for aiming to attenuate metastatic progression and to override the drug resistance of malignant tumors. Թիրոզինկինազային ընկալիչների ազդանշանային ուղիների արգելափակումը քաղցկեղի առաջընթացը դանդաղեցնելու հնարավոր ռազմավարություն է: Մենք սինթեզել ենք բազմաֆունկցիոնալ հետերոցիկլիկ միացությունների նոր սերունդ, որոնք կապվում են էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչի (EGFR) թիրոզինկինազային տիրույթի ալոստերիկ տեղամասին: Միացությունները էնդոցիտոզով քաղցկեղի բջիջներում առաջացնում են ընկալիչների դեգրադացիա: EGFR-ի հետ կապված Hsp90α շապերոնը զգալիորեն կորչում է էնդոցիտոզի ժամանակ՝ դրանով իսկ նպաստելով սպիտակուցների քայքայմանը: EGFR-ի քայքայումը հանգեցնում է ազդանշանի ապաակտիվացման՝ ցիտոկմախքի համար Bim սենսորային սպիտակուցի սեկվեստրացիայի պատճառով, ինչը հանգեցնում է բջիջների բաժանման արտաբջջային մատրիցից և քաղցկեղի բջիջների մահվան: Գլուտամինի դերը EGFR-ով միջնորդավորված ազդանշանային ուղիների ֆոսֆորիլացման կարգավիճակի պահպանման գործում կարելի է նկարագրել որպես «ոչ գլուտամին, ոչ ազդանշան EGFR-ի համար»: EGFR-ի նպատակային դեգրադացիան գրավիչ է մետաստատիկ առաջընթացը թուլացնելու և չարորակ ուռուցքներում դեղորայքային դիմադրողականությունը ճնշելու համար: Химиотерапевтическое прерывание сигнальных путей на рецепторах тирозинкиназ является важной стратегией для ослабления прогрессирования рака. Синтезировано новое поколение полифункциональных гетероциклических соединений, которые связываются с аллостерическим сайтом в тирозинкиназном домене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Связанные соединения вызывают деградацию рецептора путем эндоцитоза в раковых клетках. Шаперон Hsp90α, связываясь с EGFR, значительно теряется во время эндоцитоза, тем самым способствуя деградации белков-клиентов. Индуцированное истощение EGFR приводит к инактивации передачи сигналов из-за секвестрации сенсорного белка Bim для цитоскелета, провоцируя отделение клеток от внеклеточного матрикса и в итоге гибель раковых клеток. Роль глутамина в поддержании статуса фосфорилирования сигнальных путей, опосредованных EGFR, можно постулировать как «нет глутамина, нет передачи сигналов через EGFR». Направленная деградация EGFR может быть применена для ослабления метастатического прогрессирования и подавления лекарственной устойчивости злокачественных опухолей.
Keywords: Biotechnology