Строение активного центра печеночной аргиназы млекопитающих II. Субстраты и ингибиторы - М. Л. Геворкян; М. А. Давтян (ՀՀ ԳԱԱ հրատ.)
В работе обобщены результаты собственных исследований и имеющиеся в литературе данные об альтернативных субстратах и ингибиторах печеночной аргиназы млекопитающих. В настоящее время обнаружены новые субстраты и значительное количество синтезированных ингибиторов, проявляющих очень высокое сродство к ферменту. Синтезированное производное аргинина - L-тиоаргинин является субстратом, кинетические характеристики которого совпадают с таковыми для аргинина. 1-нитро-3-гуанидинобензен и его производные также гидролизуются аргиназой и используются для хромофорного определения активности аргиназы. Ряд синтезированных производных аргинина и индоспицина, содержащих Nω-ОН группу, а также борсодержащие аминокислоты АВН и ВЕС являются эффективными ингибиторами печеночной аргиназы, у которых величина Ki более чем в 1000 раз меньше, чем величина Km для аргинина. Большинство исследователей считает, что новые синтезированные ингибиторы аргиназы сходны по структуре с промежуточными тетраэдрическими соединениями, образующимися в ходе каталитической реакции аргиназы при взаимодействии субстрата с двухмарганцевым кластером фермента. Աշխատանքում ամփոփված են սեփական հետազոտությունների արդյունքները և գրականության տվյալները կաթնասունների լյարդի արգինազի այլընտրանքային սուբստրատների և արգելակիչների մասին: L-թիոարգինինը՝ սինթեզված սուբստրատ է, որը կինետիկ հատկություններով նման է L-արգինինին: Որոշ այլ սուբստրատներ (1-նիտրո-3-գուանիդինոբենզեն և ածանցյալներ) օգտագործվում են արգինազի ակտիվությունը քրոմոֆորային մեթոդով որոշելու համար: Սինթեզված նոր արգելակիչները ցուցաբերում են բարձր հակվածություն ֆերմենտի նկատմամբ: Nω -OH խումբ պարունակող արգինինի և ինդոսպիցինի ածանցյալները, ինչպես նաև բոր պարունակող ABH և BEC ամինաթթուները էֆեկտիվ արգելակիչներ են, որոնց համար Ki արժեքը ավելի քան 1000 անգամ փոքր է արգինինի համար Km-ի արժեքից: Գիտնականների մեծամասնությունը ենթադրում է, որ այդ արգելակիչների արտակարգ բարձր հակվածությունը արգինազի ակտիվ կենտրոնի նկատմամբ կապված է այդ միացությունների կառուցվածքային առանձնահատկությունների հետ՝ դրանք կրկնօրինակում են տետրաէդրիկ միջանկյալ միացություններին, որոնք առաջանում են կատալիտիկ ռեակցիայի ընթացքում արգինինի և ֆերմենտի երկմանգանային կլաստերի փոխազդեցության արդյունքում: The results of our investigation and literature data about alternative substrates and inhibitors of mammalian liver arginase are represent in this work. New substrates and inhibitors, which have the high affinity to this enzyme have been synthesized recently. 1-nitro-3-guanidinobenzene (NGB) and its analogs are used for chromophoric arginase assay. L-thioarginine, the compound with the bridging guanidinium nitrogen of L-arginine replaced with sulfur, functions as efficiently as the natural substrate. Nω-hydroxy-L-arginine (NOHA), an intermediate in the biosynthesis of NO from L-arginine, and some Nω-hydroxy-L-α-aminoacids have been shown to act as potent inhibitors of arginase with Ki values in the 20-50 μM range. Nor-NOHA, nor-NOHI (nor-indospicine) and 2(S)-amino-6-boronohexanoic acid (ABH) are most potent inhibitors of arginase. The investigators proposed, that the new inhibitors of arginase could be of transition state analog type and N-OH group being able to replace the hydroxo ligand in the arginase Mn-cluster.
Keywords: Biology; Biophysics